Après la Seconde Guerre mondiale, Jimmy Picard, un vétéran amérindien de la tribu des Pieds-Noirs est admis au Winter Veteran Hospital de Topeka au Kansas. Souffrant de maux de tête et d'absences dont aucun médecin ne réussit à diagnostiquer la cause, il est pris en charge par Georges Devereux, un ethnologue spécialiste des cultures amérindiennes et psychanalyste français d'origine hongroise.
Georges Devereux vers 1932
Arnaud Desplechin explique « être devenu fou » du livre Psychothérapie d'un indien des plaines de l'ethnologue et psychanalyste français Georges Devereux (1908-1985) qui l'accompagne depuis les années 1990 et dont il imagina longtemps faire une adaptation cinématographique. Pour réaliser la phase d'écriture qu'il mène principalement dans son studio de travail du quartier du Panthéon à Paris, Arnaud Desplechin discute certains points du livre et de la psychanalyse de Jimmy Picard avec l'historienne Élisabeth Roudinesco, qui avait préfacé une réédition de l'ouvrage en 1998. Il est également aidé de Julie Peyr et Kent Jones dans l'adaptation du scénario et des dialogues en anglais.
Le titre de travail du film porta initialement celui du livre puis a beaucoup varié au cours des différentes phases de sa réalisation, avant d'être finalement annoncé sous le titre actuel. Le film met en scène l'histoire réelle de Jimmy Picard, un amérindien de la tribu des Pieds-Noirs, vétéran de la Seconde Guerre mondiale, devenu alcoolique, et en perte de repères ethno-sociaux, qui fut un cas d'étude Georges Devereux lors de leur rencontre au Winter Veteran Hospital de Topeka au Kansas. À la suite d'une psychothérapie de 80 séances intégralement et minutieusement retranscrites, Georges Devereux, qui travaille alors dans la clinique fondée par Karl Menninger, publie en 1951 à New York (édition revue et corrigée en 1982 et en 1998) un livre d'ethnopsychanalyse de 600 pages intitulé Psychothérapie d’un Indien des plaines : réalités et rêve dans lequel il analyse grâce au cas de Picard « l’existence d’une personnalité ethnique liée à une aire culturelle d’une part et l’existence de troubles psychiques commune à tout humain d’autre part ».
